Diablo III retomará la historia veinte años después de Diablo II. Mefisto, Diablo y Baal han sido derrotados, pero la Piedra del Mundo, que antiguamente protegía a los habitantes de Santuario tanto de las fuerzas del Cielo como del Infierno, ha sido destruida y el mal vuelve a circular por Tristán. Los jugadores, en su papel de héroes de cinco clases diferentes, obtendrán poderosos objetos, hechizos y facultades a medida que exploren zonas nuevas y ya conocidas de Santuario y luchen contra hordas de demonios para salvar el mundo de los horrores que han surgido.
Diablo III contará con un motor personalizado de gráficos 3D para proporcionar exuberancia a las zonas interiores y exteriores de Santuario con un alto nivel de detalle y vívidos efectos especiales. Los entornos, realzados físicamente, serán interactivos y destructibles y ofrecerán trampas y obstáculos que constituirán un peligro añadido tanto para los jugadores como para los monstruos. Estos elementos, unidos a un nuevo sistema de misiones y a pequeños relatos escenográficos aleatorios, se integrarán en el generador de nivel aleatorio del juego, otorgando a Diablo III la mayor combinación de dinamismo y de posibilidades de repetición de juego. Gracias a una mejora del afamado servicio de juego en línea de Blizzard Entertainment, Battle.net, la cooperación y competitividad están aseguradas.
Mejoras de Diablo III:
Casa de subastas: En Diablo 3 han querido facilitar el sistema de comercio añadiendo la casa de subastas. La casa de subastas consiste en un listado de objetos que están a la venta por una determinada cantidad de oro o dinero real.
Modo jugador contra jugador: Diablo 3 tendra PvP, con sus respectivas Arenas.
Nivel máximo de 60.
Entorno dañante: Puedes usar el entorno para tu beneficio. Un ejemplo serian los muros destructibles que dañan si impactan sobre los enemigos.